LINZESS CÁPSULA 0.29 mg

LINZESS^®

Linaclotida

Cápsula

Cada cápsula contiene:

Síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E)
LINZESS (linaclotida) está indicado en adultos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E).

Estreñimiento crónico idiopático (ECI)
LINZESS está indicado en adultos para el tratamiento del estreñimiento crónico idiopático (ECI).

Farmacocinética
Absorción
LINZESS se absorbe de manera mínima con baja disponibilidad sistémica después de la administración oral.
Las concentraciones de linaclotida y su metabolito activo en el plasma se encuentran por debajo del límite de cuantificación después de que se administraron las dosis orales de 145 mcg o 290 mcg. Por lo tanto, no se pueden calcular los parámetros farmacocinéticos estándar tales como el área bajo la curva (ABC), la concentración máxima (Cmáx) y la vida media (t_½).

Efecto de los alimentos
En un estudio de diseño cruzado, se les administró a 18 sujetos sanos LINZESS 290 mcg durante 7 días junto con alimentos y en ayunas. Ni la linaclotida ni su metabolito activo se detectaron en el plasma.

Distribución
Debido a que no son medibles las concentraciones plasmáticas de linaclotida después de las dosis orales terapéuticas, se espera que la linaclotida se distribuya en grado mínimo en los tejidos.

Metabolismo
La linaclotida se metaboliza dentro del tracto gastrointestinal para su metabolito principal y activo mediante la pérdida de la mitad de tirosina terminal. La linaclotida y el metabolito se degradan de manera proteolítica dentro del lumen intestinal a péptidos más pequeños y a los aminoácidos naturales.

Eliminación
La recuperación de la linaclotida o del metabolito péptido activo en las muestras de heces de los sujetos alimentados y en ayunas después de la administración diaria de LINZESS 290 mcg durante siete días fue de aproximadamente 5% (en ayunas) y aproximadamente 3% (alimentados) y virtualmente todo como metabolito activo.

Efectos de los alimentos
En un estudio de diseño cruzado, se les administró a 18 sujetos sanos LINZESS 290 mcg durante 7 días junto con alimentos y en ayunas. Ni la linaclotida ni su metabolito activo se detectaron en el plasma.

Estudios clínicos
Síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E)

La eficacia de LINZESS se estableció en dos ensayos multicéntricos, aleatorios, controlados por placebo, doble ciego, fase 3, que se realizaron en pacientes adultos con SII-E. . En un ensayo clínico (MCP-103-302), 804 pacientes fueron tratados con LINZESS 290 mcg o placebo una vez al día por 26 semanas. En el segundo ensayo clínico (LIN-MD-31), 800 pacientes fueron tratados por 12 semanas, y después re-aleatorizados para un periodo adicional de tratamiento de 4 semanas. Los diseños de los ensayos fueron idénticos durante las primeras 12 semanas, y después difirieron solo en que el ensayo clínico LIN-MD-31 incluyó un retiro aleatorio de 4 semanas, y el ensayo clínico MCP-103302 continuo por 14 semanas adicionales (total de 26 semanas) de tratamiento doble-ciego. Durante los ensayos, se les permitió a los pacientes continuar con las dosis estables de formadores de bolo o ablandadores de heces pero no se les permitió tomar laxantes, bismuto, agentes procinéticos u otros medicamentos para tratar el SII-E o el estreñimiento crónico.

Las características de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos fase 3 fueron los siguientes: edad promedio de 44 años [rango de 18 – 87 años con 5.3% ≥ 65 años], 90.1% mujeres.

Todos los pacientes cumplieron con el criterio Roma II para SII-E y durante dos semanas cumplieron con el siguiente criterio:

• Un puntaje de dolor abdominal promedio de ≥ 3 en una escala de evaluación numérica de 0 a 10 puntos (criterios que corresponden a una población con SII moderado a severo)”
• Menos de 3 evacuaciones espontáneas completas (EEC) a la semana y
• ≤ 5 EE a la semana durante un período de referencia de 2 semanas

Una EEC es una evacuación espontánea [EE] que está relacionada a la sensación de evacuación completa; una EE es una deposición que ocurre en ausencia del uso de laxantes.

Se evaluó la eficacia de LINZESS mediante análisis globales de respuesta y criterios de valoración del cambio a partir de la línea basal. Los resultados de los criterios de valoración se basaron en la información que proporcionaron diariamente los pacientes en los diarios.

Los 4 criterios de valoración primarios de la respuesta a la eficacia se basaron en un paciente que era aquella persona que respondería semanalmente ya sea a por lo menos 9 de las primeras 12 semanas del tratamiento o a por lo menos 6 de las primeras 12 semanas del tratamiento. Para las 9 de las 12 semanas con el criterio de valoración primario combinado de la respuesta, un paciente debió tener por lo menos un 30% de disminución de la línea basal en el dolor abdominal promedio, por lo menos 3 EEC y un aumento de por lo menos 1 EEC a partir de la línea basal, todos en la misma semana, durante por lo menos 9 de las primeras 12 semanas del tratamiento.

Para las 6 de las 12 semanas con el criterio de valoración primario combinado de la respuesta, un paciente debió tener por lo menos un 30% de disminución de la línea basal en el dolor abdominal promedio y un aumento de por lo menos 1 EEC a partir de la línea basal, todos en la misma semana, durante por lo menos 6 de las primeras 12 semanas del tratamiento. Para considerar a un paciente como respondedor para este análisis, los pacientes debían tener más de 3 EEC a la semana.

Los resultados de eficacia de las 9 de 12 semanas y de las 6 de 12 semanas se muestran en las Tablas 1 y 2, respectivamente. En ambos ensayos, la proporción de los pacientes que respondieron a LINZESS 290 mcg fue estadísticamente significativo al ser mayor en comparación con el placebo.

Tabla 1: Índices de respuesta a la eficacia en los dos ensayos de SII-E controlados por placebo: por lo menos 9 de 12 semanas

Tabla 2: Índices de respuesta a la eficacia en los dos ensayos de SII-E controlados por placebo: por lo menos 6 de 12 semanas

En cada ensayo, se observó la mejoría a partir de la línea basal en el dolor abdominal y en la frecuencia de las EEC durante las primeras 12 semanas de los periodos del tratamiento. Para el cambio a partir de la línea basal en la escala de 11 puntos del dolor abdominal, LINZESS 290 mcg comenzó a separarse del placebo en la primera semana. Los efectos máximos se observaron en las semanas 6 - 9 y se mantuvieron hasta el final del estudio. La diferencia promedio del tratamiento del placebo en la semana 12 fue una disminución en el puntaje de dolor de aproximadamente 1.0 puntos en ambos ensayos (mediante el uso de la escala de 11 puntos). El efecto máximo en la frecuencia de EEC ocurrió en la primera semana y para el cambio a partir de la línea basal en la frecuencia de EEC en la semana 12, la diferencia entre el placebo y LINZESS fue de aproximadamente 1.5 EEC a la semana en ambos ensayos.

Durante el periodo de retiro aleatorizado de 4 semanas en el Ensayo 1, los pacientes que recibieron LINZESS durante el periodo de tratamiento de 12 semanas se volvieron a aleatorizar para recibir placebo o para continuar con el tratamiento con LINZESS 290 mcg. En los pacientes tratados con LINZESS que se volvieron a aleatorizar para el placebo, la frecuencia de EEC y la intensidad del dolor abdominal regresaron a la línea basal en 1 semana y no hubo empeoramiento en comparación con la línea basal. Los pacientes que continuaron con las dosis de LINZESS mantuvieron su respuesta a la terapia durante las 4 semanas adicionales.

Los pacientes tratados con placebo que se asignaron a LINZESS, tuvieron un aumento en la frecuencia de EEC y una disminución en los niveles del dolor abdominal los cuales fueron similares a los niveles que se observaron en los pacientes que tomaban LINZESS durante el periodo del tratamiento.

Estreñimiento crónico idiopático (ECI)

La eficacia de LINZESS para el tratamiento de los síntomas del ECI se estableció en dos ensayos clínicos, multicéntricos, aleatorizados, controlados por placebo, doble ciegos que se realizaron en pacientes adultos (MCP-103-303 y LIN-MD-01).Un total de 642 pacientes en el Ensayo MCP-103-303 y 630 pacientes en el Ensayo LIN-MD-01 (edad promedio general de 48 años [rango de 18 - 85 años], 89% del sexo femenino, 76% de raza blanca, 22% de raza negra y 10% de raza hispana) recibieron tratamiento con LINZESS 145 mcg, LINZESS 290 mcg o placebo una vez al día y se evaluó la eficacia.

Todos los pacientes cumplieron con los criterios modificados de Roma II para el estreñimiento funcional. Los criterios modificados de Roma II fueron menos de 3 evacuaciones espontáneas (EE) a la semana y 1 de los siguientes síntomas durante por lo menos 12 semanas, los cuales no necesitaron ser consecutivos en los siguientes 12 meses:

• Esfuerzo para evacuar durante más del 25% de las deposiciones.
• Heces grumosas o duras durante más del 25% de las deposiciones.
• Sensación de evacuación incompleta durante más del 25% de las deposiciones.

También se les pidió a los pacientes que tuvieran menos de 3 EEC a la semana y menos de o igual a 6 EE a la semana durante un periodo basal de 2 semanas. Se excluyó a los pacientes que cumplían con los criterios para SII-E o que tuvieron un impacto fecal que haya requerido un tratamiento en la sala de emergencias.

Los diseños del ensayo fueron idénticos durante las primeras 12 semanas. El Ensayo MCP-103-303 también incluyó un periodo adicional de retiro aleatorizado (RW) de 4 semanas. Durante los ensayos, se les permitió a los pacientes continuar con las dosis estables de formadores de bolo o con los ablandadores de heces, pero no se les permitió tomar laxantes, bismuto, agentes procinéticos u otros medicamentos para tratar el estreñimiento crónico.

Se evaluó la eficacia de LINZESS mediante análisis globales de respuesta y criterios de valoración del cambio a partir de la línea basal. Los resultados de los criterios de valoración se basaron en la información que proporcionaron diariamente los pacientes en los diarios.

Una respuesta global de las EEC en los ensayos de ECI se definió como un paciente que tuvo por lo menos 3 EEC y un aumento de por lo menos 1 EEC a partir de la línea basal en una semana específica durante por lo menos 9 de las 12 semanas del periodo del tratamiento. Los índices de respuesta de EEC se muestran en la Tabla 3. Durante los ensayos individuales controlados por placebo, doble ciegos, LINZESS 290 mcg no ofreció de manera consistente un beneficio del tratamiento que fuera clínicamente significativo sobre el placebo con aquel que se observó con la dosis de LINZESS 145 mcg. Por lo tanto, la dosis de 145 mcg es la dosis recomendada. Sólo los datos de la dosis aprobada de LINZESS 145 mcg se presentan en la Tabla 3.

En los Ensayos MCP-103-303 y LIN-MD-01, la proporción de pacientes respondedores de EEC fue estadística y significativamente mayor con la dosis de LINZESS 145 mcg en comparación con el placebo.

Tabla 3: Índices de respuesta a la eficacia en los dos ensayos de ECI controlados por placebo: por lo menos 9 de 12 semanas

La frecuencia de EEC alcanzó un nivel máximo durante la semana 1 y también se demostró durante el periodo del tratamiento de las 12 semanas restantes en el Ensayo 3 y el Ensayo 4. Para el cambio promedio a partir de la línea basal en la frecuencia de EEC en la semana 12, la diferencia entre el placebo y LINZESS fue de aproximadamente 1.5 EEC.

Durante el periodo de retiro aleatorizado de 4 semanas en el Ensayo 3, los pacientes que recibieron LINZESS durante el periodo de tratamiento de 12 semanas se volvieron a aleatorizar para recibir placebo o para continuar con el tratamiento con la misma dosis de LINZESS tomada durante el periodo de tratamiento. En los pacientes tratados con LINZESS que se volvieron a aleatorizar a placebo, la frecuencia de EEC y EE regresó a la línea basal en 1 semana y no dio como resultado el empeoramiento en comparación con la línea basal. Los pacientes que continuaron con las dosis de LINZESS mantuvieron su respuesta a la terapia durante las 4 semanas adicionales. Los pacientes con placebo a los cuales se asignaron posteriormente a LINZESS, tuvieron un aumento en la frecuencia de EEC y EE que fueron similares a los niveles que se observaron en los pacientes que tomaban LINZESS durante el periodo del tratamiento.

Farmacodinamia.
La linaclotida es un agonista del guanilato ciclasa C (GC-C) con actividades analgésicas y secretoras viscerales. Tanto la linaclotida como su metabolito activo se unen al GC-C y actúan de manera local en la superficie luminal del epitelio intestinal. La activación del GC-C da como resultado un aumento en las concentraciones intracelulares y extracelulares del guanosín monofosfato cíclico (GMPc). El aumento en el GMPc intracelular estimula la secreción del cloruro y el bicarbonato en el lumen intestinal, principalmente a través de la activación del canal de iones del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), lo cual da como resultado el aumento de fluido intestinal y tránsito intestinal. En los modelos de animales, la linaclotida ha demostrado acelerar el tránsito GI (Gastrointestinal) y disminuir el dolor intestinal. Se cree que la disminución inducida por la linaclotida en el dolor visceral en los animales está mediada por el aumento de GMPc extracelular, el cual demostró que disminuye la actividad de los nervios sensibles al dolor.

LINZESS está contraindicado en:

• Pacientes con sospecha o conocimiento de obstrucción gastrointestinal mecánica.
• Pacientes menores de 18 años.
• Usar durante el embarazo solo si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de que presenten diarrea durante el tratamiento. En caso de diarrea severa, el paciente puede presentar mareos, sincope, hipotensión y anormalidades electrolíticas (hipocalemia, hiponatremia).
Indique a los pacientes que descontinúen las dosis de LINZESS si ocurre la diarrea severa y que informen a su médico, quién deberá considerar la suspensión de la dosis e hidratación.

Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de LINZESS en niños de 0 a 18 años no se ha establecido.
LINZESS no debe ser usado en niños y adolescentes.

Debido a que no hay datos suficientes sobre la expresión del receptor GC-C en niños pequeños, los menores de 2 años pueden ser particularmente sensibles a los efectos de linaclotida.

Uso Geriátrico
No se requieren ajuste de dosis para pacientes geriátricos.

Insuficiencia hepática o renal
No es necesario el ajuste de la dosis con base en la función hepática o renal.

Insuficiencia hepática
LINZESS no se ha estudiado de manera específica en los pacientes que tienen insuficiencia hepática. No se espera que la insuficiencia hepática afecte el metabolismo o depuración del medicamento original o su metabolito activo debido a que la linaclotida se metaboliza dentro del tracto gastrointestinal.

Insuficiencia renal
LINZESS no se ha estudiado de manera específica en los pacientes que tienen una insuficiencia renal. No se espera que la alteración renal afecte la depuración del medicamento original o de su metabolito activo debido a que la linaclotida tiene una baja disponibilidad sistémica después de la administración oral y se metaboliza dentro del tracto gastrointestinal.

La linaclotida no afecta la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Embarazo
La experiencia con LINZESS durante el embarazo es limitada. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. LINZESS se deberá utilizar durante el embarazo sólo si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia
LINZESS es absorbido mínimamente por la madre después de una administración oral. En un estudio farmacocinético, ni la linaclotida ni su metabolito activo fueron detectados en la leche materna de mujeres lactantes que recibieron el medicamento. Por lo tanto, no se espera que durante la lactancia el bebé sea expuesto a LINZESS. Este estudio sobre la lactancia no evaluó los efectos de la linaclotida o su metabolito en la producción de leche materna.

Fertilidad
Los estudios realizados en animales indican que no hay efectos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Durante el desarrollo clínico, aproximadamente 2570, 2040 y 1220 pacientes con SII-E o ECI se trataron con LINZESS durante 6 meses o más, 1 año o más y 18 meses o más, respectivamente (no exclusivos de manera mutua).

Síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E)
Reacciones adversas más comunes
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a LINZESS en dos ensayos clínicos controlados por placebo que involucran a 1605 pacientes adultos con SII-E (Ensayos MCP-103-302 y LIN-MD-31)). Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran placebo o LINZESS 290 mcg una vez al día con el estómago vacío hasta durante 26 semanas..

Tabla 4: Reacciones adversas que se reportaron en ≥2% de los pacientes adultos con SII-E en los dos ensayos (MCP-103-302 y LIN-MD-31) Fase 3 controlados por placebo (12 a 16 semanas de tratamiento).

a: El término "dolor abdominal" incluye dolor abdominal, dolor abdominal en la zona superior y dolor abdominal en la zona inferior.

Reacciones adversas poco comunes incluyen incontinencia fecal y defecación urgente.

Diarrea
La diarrea fue la reacción adversa que se reportó más comúnmente en los pacientes tratados con LINZESS en los ensayos agrupados pivotales de SII-E controlados por placebo y es consistente con la acción farmacológica del fármaco. En estos ensayos, el 20% de los pacientes tratados con LINZESS reportaron diarrea en comparación con el 3% de los pacientes tratados con placebo. La diarrea grave se reportó en el 2% de los pacientes tratados con LINZESS y 4% de los pacientes tratados con LINZESS descontinuaron el tratamiento debido a la diarrea.

Estreñimiento crónico idiopático (ECI)
Reacciones adversas más comunes
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a LINZESS en los dos ensayos clínicos controlados por placebo, doble ciego de 1275 pacientes adultos con ECI (Ensayos MCP-103-303 y LIN-MD-01). Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran placebo o LINZESS 145 mcg o LINZESS 290 mcg una vez al día con el estómago vacío durante por lo menos 12 semanas. La Tabla 5 proporciona la incidencia de reacciones adversas que se reportaron en ≥2% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento.

Tabla 5: Reacciones adversas que se reportaron en ≥2% de los pacientes tratados con LINZESS en cualquier grupo de tratamiento de los dos ensayos clínicos fase 3 placebo-controlado (MCP-103-303 y LIN-MD-01) en pacientes adultos con ECI (12 a 16 meses)

a: El término "dolor abdominal" incluye dolor abdominal, dolor abdominal en la zona superior y dolor abdominal en la zona inferior.

Reacciones adversas poco comunes incluyen incontinencia fecal y defecación urgente.

No se ha realizado ningún estudio sobre la interacción medicamentosa con LINZESS. La linaclotida y su metabolito activo no son medibles en el plasma después de la administración de las dosis clínicas recomendadas y los estudios in vitro han demostrado que la linaclotida no es un sustrato ni un inhibidor / inductor del sistema de la enzima del citocromo P450 y no interactúa con una serie de transportadores comunes de salida y absorción.

Tomar LINZESS inmediatamente después de un desayuno rico en grasas produjo, en sujetos sanos, deposiciones más blandas y una mayor frecuencia de deposiciones en comparación con tomarlo en ayunas; el efecto en pacientes con SII-E y ECI no han sido establecidas. En ensayos clínicos, LINZESS fue administrado con el estomago vacío, al menos 30 minutos antes de la comida.

No se ha recibido ningún reporte hasta la fecha.

Los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para seres humanos de acuerdo con los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, carcinogénesis potencial y toxicidad en reproducción y desarrollo.

Los médicos y los pacientes deben evaluar de manera periódica la necesidad del tratamiento continuo con LINZESS.

Síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E)
La dosis recomendada de LINZESS es de 290 mcg por vía oral (ej. con agua) una vez al día con el estómago vacío, por lo menos 30 minutos antes de la primera comida del día.

Estreñimiento crónico idiopático (ECI)
La dosis recomendada de LINZESS es de 145 mcg por vía oral una vez al día con el estómago vacío, por lo menos 30 minutos antes de la primera comida del día (ej. con agua).

Instrucciones importantes de administración
Ingiera las cápsulas completas; no las corte ni mastique.

Para pacientes adultos con problemas para ingerir las cápsulas siga las siguientes indicaciones de administración con puré de manzana o agua. La dispersión de las perlas de LINZESS en otros alimentos suaves o en otros líquidos no ha sido probada.

En caso de olvidar una dosis, debe saltar esa dosis y tomar la siguiente dosis en el horario correspondiente. No tomar 2 dosis al mismo tiempo.

Para administración en puré de manzana:

1. Abra la cápsula y vierta el contenido en una cucharadita de puré de manzana a temperatura ambiente
2. Consuma el contenido completo inmediatamente. No mastique las perlas. No almacene el jugo de manzana y las perlas para un uso posterior.

Para administración en agua:

1. Coloque 30 mL de agua embotellada a temperatura ambiente en un recipiente limpio.
2. Abra la cápsula.
3. Disperse todo el contenido (perlas) en agua.
4. Suavemente remueva las perlas y el agua por al menos 20 segundos.
5. Ingiera la mezcla completa de perlas y agua inmediatamente.
6. Adicione otros 30mL de agua si quedaron perlas en el recipiente, remueva por 20 segundos, e ingiera inmediatamente.
7. No almacene la mezcla de perlas y agua para uso posterior.

Nota: el fármaco se encuentra recubriendo la superficie de las perlas y se disolverá en agua. Las perlas permanecerán visibles y no se disolverán. Por lo tanto, no es necesario consumir todas las perlas para completar la dosis.

Para administración por medio del tubo de alimentación nasogástrica o gástrica en agua:

1. Abra la cápsula y vierta todas las perlas en un contenedor limpio con 30 mL de agua embotellada a temperatura ambiente.
2. Suavemente remueva las perlas por al menos 20 segundos.
3. Prepare la mezcla de las perlas y agua en una jeringa con punta catéter de tamaño adecuado y aplique rápido y a presión constante (10 mL / 10 segundos) para dispensar el contenido de la jeringa en el tubo.
4. Añade otros 30 ml de agua a las perlas que queden en el recipiente y repite el proceso.
5. Después de administrar la mezcla de perlas y agua, enjuague el tubo nasogástrico/gástrico con 10 mL de agua mínimo.

Nota: para administrar la dosis completa no es necesario que todas las perlas sean vaciadas en el tubo.

Después de administrar linaclotida ya sea en puré de manzana o en agua, la primera comida del día puede ser consumida 30 minutos después.

Durante un estudio en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 2897 mcg de linaclotida (hasta 10 veces más la dosis terapéutica aprobada), el perfil de seguridad en estos sujetos fue consistente con aquel en la población general tratada con LINZESS, siendo la diarrea la reacción adversa que se reportó más comúnmente.

Caja con frasco con 30 cápsulas de 0.145 mg ó 0.290 mg e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 25°C.
Conserve LINZESS en el envase original. No subdivida o vuelva a empaquetar el medicamento. Protéjalo de la humedad. No quite el desecante del envase. Conserve los frascos bien cerrados en un lugar seco.

Conserve el frasco bien cerrado.
Su venta requiere receta médica.
Mantenga el medicamento fuera del alcance de los niños.
No se recomienda su uso durante el embarazo y lactancia.
No se use en menores de 18 años.
Literatura exclusiva para los médicos.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y al correo pvabbviemexico@abbvie.com

Titular del Registro Sanitario:
Forest Laboratories, Ireland, Limited.
Clonshaugh Business and Technology
Park, Clonshaugh, Dublin 17, Irlanda.

Representante Legal:
AbbVie Farmacéuticos, S.A. de C.V.
Avenida Industria Automotriz, 128 lote C Edif A-2,
Subíndice 51, Parque Industrial El Coecillo, C.P. 50246,
Toluca, México, México.

Núm. de Reg.: 046M2014 SSA IV