DUPIXENT 300 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA   

Dupilumab 300 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada de un solo uso contiene 300 mg de dupilumab en 2 ml de solución (150 mg/ml).

Dupilumab 300 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada de un solo uso contiene 300 mg de dupilumab en 2 ml de solución (150 mg/ml).

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano producido por tecnología de ADN recombinante en las células de Ovario de Hámster Chino (OHC).

Excipientes con efecto conocido:

Este medicamento contiene 4 mg de polisorbato 80 en cada dosis de 300 mg (2 ml). Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable)

Solución estéril transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido, sin partículas visibles, con un pH de aproximadamente 5,9.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Exacerbaciones agudas de asma o EPOC

No se debe usar dupilumab para tratar síntomas agudos o exacerbaciones agudas de asma o EPOC. No se debe usar dupilumab para tratar el broncoespasmo agudo o la crisis asmática.

Corticosteroides

Se recomienda que no se interrumpa bruscamente los corticosteroides sistémicos, tópicos o inhalados tras iniciar el tratamiento con dupilumab. Las reducciones en la dosis de corticosteroide, si es apropiado, deben ser graduales y se deben realizar bajo la supervisión directa de un médico. La reducción de la dosis de corticosteroide se puede asociar con síntomas sistémicos de retirada y/o desenmascarar situaciones previamente suprimidas por la terapia corticosteroide sistémica.

Los biomarcadores de la inflamación de tipo 2 se pueden suprimir con el uso de corticosteroides sistémicos. Esto se debe tener en cuenta para determinar el estado tipo 2 en pacientes que toman corticosteroides orales (ver sección 5.1).

Hipersensibilidad

Si se produce una reacción de hipersensibilidad sistémica (inmediata o retardada), suspender inmediatamente la administración de dupilumab e iniciar un tratamiento apropiado. Se han notificado casos de reacción anafiláctica, angioedema y de enfermedad del suero/reacción tipo enfermedad del suero. Han ocurrido reacciones anafilácticas y de angioedema desde minutos después de la inyección de dupilumab hasta siete días después de la misma (ver sección 4.8).

Enfermedades eosinofílicas

Se han notificado casos de neumonía eosinofílica y casos de vasculitis compatible con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA) en pacientes adultos tratados con dupilumab que participaron en el programa de desarrollo del asma. Se han notificado casos de vasculitis compatible con GEPA con dupilumab y placebo en pacientes adultos con asma comórbida en el programa de desarrollo de RSCcPN. Los médicos deben estar atentos a la erupción vasculítica, el empeoramiento de los síntomas pulmonares, las complicaciones cardíacas y/o neuropatía que se presenten en sus pacientes con eosinofilia. Los pacientes que reciben tratamiento para el asma pueden presentar eosinofilia sistémica grave que a veces presenta características clínicas de neumonía eosinofílica o vasculitis compatible con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, enfermedades que a menudo se tratan con terapia con corticosteroides sistémicos. Estos acontecimientos generalmente, pero no siempre, se pueden asociar con la reducción de la terapia con corticosteroides orales.

Infección helmíntica

Los pacientes con infecciones helmínticas conocidas se excluyeron de la participación en los estudios clínicos. Dupilumab puede influir en la respuesta inmune contra las infecciones helmínticas mediante la inhibición de la señalización de IL-4/IL-13. Antes de iniciar el tratamiento con dupilumab, se debe tratar a los pacientes con infecciones helmínticas previas. Si los pacientes se infectan mientras reciben el tratamiento con dupilumab y no responden al tratamiento antihelmíntico, se debe interrumpir el tratamiento con dupilumab hasta que se resuelva la infección. Se notificaron casos de enterobiasis en niños de 6 a 11 años que participaron en el programa de desarrollo del asma pediátrico (ver sección 4.8).

Acontecimientos relacionados con conjuntivitis y queratitis

Se han notificado acontecimientos relacionados con conjuntivitis y queratitis con dupilumab, principalmente en pacientes con dermatitis atópica. Algunos pacientes notificaron alteraciones visuales (p. ej. visión borrosa) asociadas con conjuntivitis o queratitis (ver sección 4.8).

Aconsejar a los pacientes que notifiquen la aparición o el empeoramiento de nuevos síntomas oculares a su profesional sanitario. Los pacientes tratados con dupilumab que desarrollan conjuntivitis que no se resuelve tras el tratamiento estándar o signos y síntomas que sugieren queratitis, se deben someter a un examen oftalmológico, según corresponda (ver sección 4.8).

Pacientes con asma comórbida

Aconsejar a los pacientes que reciben dupilumab y que también tienen asma comórbida que no ajusten o interrumpan sus tratamientos de asma sin consultar con sus médicos. Monitorizar cuidadosamente a los pacientes con asma comórbida después de la interrupción de dupilumab.

Vacunaciones

El uso simultáneo de las vacunas vivas y vivas atenuadas con dupilumab se debe evitar, ya que no se han establecido la seguridad y la eficacia clínica. Se recomienda actualizar a los pacientes con inmunizaciones vivas y vivas atenuadas de acuerdo con las guías de vacunación actuales antes del tratamiento con dupilumab. No hay datos clínicos disponibles para respaldar una guía más específica para la administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes tratados con dupilumab. Se evaluaron las respuestas inmunitarias a la vacuna TdaP y la vacuna meningocócica de polisacárido (ver sección 4.5).

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 300 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Polisorbato 80 (E433)

Este medicamento contiene 4 mg de polisorbato 80 en cada dosis de 300 mg (2 ml). Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Las respuestas inmunes a la vacunación se evaluaron en un estudio en el que los pacientes con dermatitis atópica se trataron una vez por semana durante 16 semanas con 300 mg de dupilumab. Después de 12 semanas de administración de dupilumab, los pacientes fueron vacunados con una vacuna Tdap (dependiente de células T), y una vacuna meningocócica de polisacárido (independiente de células T) y las respuestas inmunes se evaluaron 4 semanas más tarde. Las respuestas de anticuerpos tanto para la vacuna contra el tétanos como para la vacuna meningocócica de polisacárido fueron similares en los pacientes tratados con dupilumab y los tratados con placebo. No se observaron interacciones adversas entre cualquiera de las vacunas muertas y dupilumab en el estudio.

Por lo tanto, los pacientes que reciben dupilumab pueden recibir simultáneamente vacunas inactivadas o muertas. Para información sobre vacunas vivas ver sección 4.4.

En un estudio clínico de pacientes con dermatitis atópica, se evaluaron los efectos de dupilumab en la farmacocinética (FC) de los sustratos del CYP. Los datos recogidos de este estudio no indicaron efectos clínicamente relevantes de dupilumab sobre la actividad del CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2C9.

No se espera un efecto del dupilumab en la FC de los medicamentos administrados conjuntamente. Según el análisis de la población, los medicamentos frecuentemente administrados conjuntamente no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de dupilumab en pacientes con asma de moderada a grave.

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de dupilumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Solamente se debe utilizar dupilumab durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si dupilumab se excreta en la leche materna o si se absorbe sistémicamente después de su ingestión. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con dupilumab teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios en animales mostraron que no se producía deterioro de la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de dupilumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en dermatitis atópica, asma y RSCcPN son reacciones en el lugar de la inyección (incluye eritema, edema, prurito, dolor e hinchazón), conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, artralgia, herpes oral y eosinofilia. Se notificó una reacción adversa adicional de hematoma o equimosis en el lugar de la inyección en EEo, EPOC y UCE. Se notificaron reacciones adversas adicionales de induración en el lugar de la inyección y dermatitis en el lugar de la inyección en EPOC y UCE. Se notificaron reacciones adversas adicionales de erupción en el lugar de la inyección en EPOC. Se han notificado casos raros de enfermedad del suero, reacción tipo enfermedad del suero, reacción anafiláctica y queratitis ulcerosa (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad de dupilumab presentados en la Tabla 8 derivaron predominantemente de 12 ensayos aleatorizados, controlados con placebo, que incluyeron pacientes con dermatitis atópica, asma y RSCcPN. Estos estudios en los que participaron 4.206 pacientes que recibieron dupilumab y 2.326 pacientes que recibieron placebo durante el periodo controlado son representativos del perfil de seguridad general de dupilumab.

En la tabla 8 se enumeran las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos y/o ámbito poscomercialización según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8: Lista de reacciones adversas

* los trastornos oculares y el herpes oral se produjeron predominantemente en los estudios de dermatitis atópica.

† las frecuencias para prurito ocular, blefaritis y ojo seco fueron frecuentes y la queratitis ulcerosa fue poco frecuente en los estudios de dermatitis atópica.

# a partir de informes de poscomercialización.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad

Se han notificado casos de reacción anafiláctica, angioedema y de enfermedad del suero/reacción tipo enfermedad del suero después de la administración de dupilumab (ver sección 4.4).

Acontecimientos relacionados con conjuntivitis y queratitis

La conjuntivitis y queratitis se produjeron con mayor frecuencia en pacientes con dermatitis atópica que recibieron dupilumab en comparación con placebo en los estudios de dermatitis atópica. La mayoría de los pacientes con conjuntivitis o queratitis se recuperaron o se fueron recuperando durante el periodo de tratamiento. En el estudio de dermatitis atópica OLE a largo plazo (AD-1225) a 5 años, las tasas respectivas de conjuntivitis y queratitis se mantuvieron similares a las del grupo de dupilumab en los estudios de dermatitis atópica controlados con placebo. Entre los pacientes con asma y EPOC, la frecuencia de conjuntivitis y queratitis fue baja y similar entre dupilumab y placebo. Entre los pacientes con RSCcPN y prurigo nodular (PN), la frecuencia de conjuntivitis fue mayor en dupilumab que en placebo, aunque menor que la observada en pacientes con dermatitis atópica. Entre los pacientes con EEo y UCE, la frecuencia de conjuntivitis fue baja y similar entre los grupos de dupilumab y placebo. No hubo casos de queratitis en el programa de desarrollo de RSCcPN, PN, EEo y UCE (ver sección 4.4).

Eccema herpético

En los estudios con el medicamento en monoterapia de dermatitis atópica en adultos de 16 semanas de duración, se notificó eccema herpético en < 1 % de los pacientes en los grupos de dupilumab y en < 1 % de los pacientes en el grupo placebo. En el estudio de dupilumab + CET de dermatitis atópica en adultos de 52 semanas de duración, se notificó eccema herpético en el 0,2 % de los pacientes en el grupo de dupilumab + CET y en el 1,9 % de los pacientes en el grupo placebo + CET. Estas tasas se mantuvieron estables a los 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

Eosinofilia

Los pacientes tratados con dupilumab tuvieron un mayor aumento inicial medio respecto al inicio en el recuento de eosinófilos en comparación con los pacientes tratados con placebo en las indicaciones de dermatitis atópica, asma, RSCcPN, EPOC y UCE. Los recuentos de eosinófilos disminuyeron hasta cerca de los niveles basales durante el tratamiento del estudio y regresaron al valor basal durante el estudio de seguridad de extensión abierto para el asma (TRAVERSE). Los niveles medios de eosinófilos en sangre disminuyeron por debajo del valor basal en la semana 20 y se mantuvieron hasta 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225). En comparación con el placebo, no se observó aumento en los recuentos medios de eosinófilos en sangre en PN (PRIME y PRIME2). La media y la mediana de los recuentos de eosinófilos en sangre disminuyeron hasta cerca de los niveles basales o se mantuvieron por debajo de los niveles basales en la EEo y EPOC (BOREAS y NOTUS) durante el tratamiento del estudio.

Se observaron casos de eosinofilia durante el tratamiento (≥ 5.000 células/μl) en < 3 % de los pacientes tratados con dupilumab y en < 0,5 % en los pacientes tratados con placebo (estudios SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST y VOYAGE, SINUS-24 y SINUS-52, PRIME y PRIME2, TREET Partes A y B, BOREAS y NOTUS; y Estudio A, B y C de CUPID).

Se observaron casos de eosinofilia durante el tratamiento (≥ 5.000 células/μl) en el 8,4 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 0 % en los pacientes tratados con placebo en el estudio AD-1539, con la mediana de recuentos de eosinófilos que desciende por debajo del nivel basal al final del periodo de tratamiento.

Infecciones

En los estudios clínicos con el medicamento en monoterapia de dermatitis atópica en adultos de 16 semanas de duración, se notificaron infecciones graves en el 1,0 % de los pacientes tratados con placebo y en el 0,5 % de los pacientes tratados con dupilumab. En el estudio CHRONOS de dermatitis atópica en adultos de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 0,6 % de los pacientes tratados con placebo y en el 0,2 % de los pacientes tratados con dupilumab. Las tasas de infecciones graves se mantuvieron estables a los 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de asma. En el grupo de seguridad de 24 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,0 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 1,1 % de los pacientes tratados con placebo. En el estudio QUEST de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 1,4 % de los pacientes tratados con placebo.

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de RSCcPN. En el estudio SINUS-52 de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y el 1,3 % de los pacientes tratados con placebo.

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de PN. En el grupo de seguridad, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y el 1,3 % de los pacientes tratados con placebo.

La incidencia global de infecciones fue numéricamente mayor con dupilumab (32,0 %) en comparación con placebo (24,8 %) en la semana 24 en el grupo de seguridad del estudio EoE TREET (Partes A y B). La incidencia global de infecciones fue numéricamente mayor con placebo (41,2 %) en comparación con dupilumab (35,8 %) en el estudio EoE KIDS (Parte A). En el grupo de seguridad de 24 semanas, para el estudio EoE TREET (Partes A y B), se notificaron infecciones graves en el 0,5 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 0 % de los pacientes tratados con placebo. No se notificaron infecciones graves en el estudio EoE KIDS (Parte A). Las infecciones del tracto respiratorio superior compuestas por varios términos, incluidos, entre otros, COVID-19, sinusitis e infección del tracto respiratorio superior, fueron numéricamente mayores con dupilumab (17,2 %) en comparación con placebo (10,3 %) en EoE TREET (Partes A y B), y con dupilumab (26,9 %) en comparación con placebo (20,6 %) en el estudio EoE KIDS (Parte A).

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de EPOC. Se notificaron infecciones graves en el 4,9 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 4,8 % de los pacientes tratados con placebo.

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios CUPID (A, B y C). En el grupo de seguridad, se observaron infecciones graves en el 0,5 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 0,5 % de los pacientes tratados con placebo. No se observaron infecciones graves en niños tratados con dupilumab en el estudio PKM16982.

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con dupilumab.

Las respuestas de los anticuerpos-antifármaco (AAF) no afectaron por lo general a la exposición, seguridad o eficacia de dupilumab.

Aproximadamente el 5 % de los pacientes con dermatitis atópica, asma o RSCcPN que recibieron dupilumab 300 mg una vez cada dos semanas (C2S) durante 52 semanas desarrollaron AAF a dupilumab; aproximadamente el 2 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 2 % presentaron anticuerpos neutralizantes. Se observaron resultados similares en pacientes adultos con PN que recibieron dupilumab 300 mg C2S durante 24 semanas, pacientes pediátricos (de 6 meses a 11 años de edad) con dermatitis atópica que recibieron dupilumab 200 mg C2S, 200 mg C4S o 300 mg C4S durante 16 semanas y pacientes (de 6 a 11 años de edad) con asma que recibieron dupilumab 100 mg C2S o 200 mg C2S durante 52 semanas. Se observaron respuestas AAF similares en pacientes adultos con dermatitis atópica tratados con dupilumab hasta 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

Aproximadamente el 16 % de los pacientes adolescentes con dermatitis atópica que recibieron dupilumab 300 mg o 200 mg C2S durante 16 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 3 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 5 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

Aproximadamente el 9 % de los pacientes con asma que recibieron dupilumab 200 mg una vez cada dos semanas (C2S) durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 4 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 4 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

Aproximadamente el 1 % de los pacientes a partir de 1 año de edad con EEo que recibieron dupilumab 300 mg CS (> 40 kg), 300 mg C2S (> 30 kg a < 60 kg), 200 mg C2S (> 15 kg a < 30 kg) o 100 mg C2S (> 5 kg a < 15 kg) durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; las respuestas AAF no fueron ni persistentes ni neutralizantes.

Aproximadamente el 8 % de los pacientes con EPOC que recibieron dupilumab 300 mg C2S durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 3 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 3 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

Aproximadamente el 4,7 % de los pacientes adultos con UCE que recibieron dupilumab 300 mg C2S y pacientes adolescentes con UCE que recibieron dupilumab 300 mg o 200 mg C2S durante 24 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 0,5 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 1 % presentaron anticuerpos neutralizantes. Ningún paciente pediátrico de 2 a 11 años de edad con UCE que recibió dupilumab 200 mg C4S, 300 mg C4S o 200 mg C2S durante 24 semanas desarrolló una respuesta AAF positiva a dupilumab.

Independientemente de la edad o población, hasta el 7 % de los pacientes en los grupos placebo fueron positivos para anticuerpos a dupilumab; hasta el 3 % mostraron respuesta AAF persistente y hasta el 2 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

Menos del 1 % de los pacientes que recibieron dupilumab a las pautas posológicas autorizadas presentó títulos elevados de respuestas AAF que se asociaron con una exposición y eficacia reducidas. Además, un paciente presentó la enfermedad del suero, y otro una reacción tipo enfermedad del suero (< 0,1 %), que se asociaron a títulos elevados de AAF (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Dermatitis atópica

Adolescentes (12 a 17 años de edad)

La seguridad de dupilumab se evaluó en un estudio de 250 pacientes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (AD-1526). El perfil de seguridad de dupilumab en estos pacientes seguido hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos con dermatitis atópica.

Niños de 6 a 11 años de edad

La seguridad de dupilumab se evaluó en un estudio de 367 pacientes de 6 a 11 años de edad con dermatitis atópica grave (AD-1652). El perfil de seguridad de dupilumab con CET concomitantes en estos pacientes hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos y adolescentes con dermatitis atópica.

Niños de 6 meses a 5 años de edad

La seguridad de dupilumab con CET concomitantes se evaluó en un estudio de 161 pacientes de 6 meses a 5 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave, que incluyó un subgrupo de 124 pacientes con dermatitis atópica grave (AD-1539). El perfil de seguridad de dupilumab con CET concomitantes en estos pacientes hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos y pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad con dermatitis atópica.

Dermatitis atópica de manos y pies

La seguridad de dupilumab se evaluó en 27 pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de manos y pies de moderada a grave (AD-1924). El perfil de seguridad de dupilumab en estos pacientes hasta la semana 16 fue consistente con el perfil de seguridad de los estudios en adultos y pacientes pediátricos de 6 meses de edad y mayores con DA de moderada a grave.

Asma

Adolescentes (12 a 17 años de edad)

Un total de 107 adolescentes de 12 a 17 años con asma se inscribieron en el estudio QUEST de 52 semanas. El perfil de seguridad observado fue similar al de los adultos.

La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en 89 pacientes adolescentes que se incluyeron en un estudio de extensión abierto con asma de moderada a grave (TRAVERSE). En este estudio, los pacientes fueron seguidos hasta 96 semanas. El perfil de seguridad de dupilumab en TRAVERSE fue consistente con el perfil de seguridad observado en estudios pivotales de asma de hasta 52 semanas de tratamiento.

Niños de 6 a 11 años de edad

En niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave (VOYAGE), se notificó la reacción adversa adicional de enterobiasis en el 1,8 % (5 pacientes) en los grupos de dupilumab y en ninguno en el grupo placebo. Todos los casos de enterobiasis fueron de leves a moderados y los pacientes se recuperaron con tratamiento antihelmíntico sin interrupción del tratamiento con dupilumab.

En niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave, se notificó eosinofilia (eosinófilos en sangre ≥ 3.000 células/μl o que el investigador consideró un acontecimiento adverso) en el 6,6 % de los grupos de dupilumab y el 0,7 % en el grupo de placebo. La mayoría de los casos de eosinofilia fueron de leves a moderados y no se asociaron con síntomas clínicos. Estos casos fueron transitorios, disminuyeron con el tiempo y no provocaron la interrupción del tratamiento con dupilumab.

La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en un estudio de extensión abierto (EXCURSION) en niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave que participaron previamente en VOYAGE. Entre los 365 pacientes que participaron en EXCURSION, 350 completaron 52 semanas de tratamiento y 228 pacientes completaron una duración acumulada de tratamiento de 104 semanas (VOYAGE y EXCURSION). El perfil de seguridad a largo plazo de dupilumab en EXCURSION fue consistente con el perfil de seguridad observado en el estudio pivotal de asma (VOYAGE) durante 52 semanas de tratamiento.

EEo

Adolescentes (12 a 17 años de edad)

Un total de 99 adolescentes de 12 a 17 años de edad con EEo participaron en el estudio TREET (Partes A y B). El perfil de seguridad observado fue similar al observado en adultos.

Niños de 1 a 11 años de edad

La seguridad de dupilumab se evaluó en un ensayo de 101 niños de 1 a 11 años de edad con EEo (EoE KIDS Parte A). El perfil de seguridad de dupilumab en estos pacientes hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad observado en pacientes adultos y adolescentes de 12 a 17 años de edad con EEo.

A un total de 98 pacientes que completaron la Parte A se les dio la opción de participar en un periodo de extensión de tratamiento activo de 36 semanas (EoE-KIDS Parte B). El perfil de seguridad de dupilumab hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16.

Urticaria crónica espontánea

Adolescentes (12 a 17 años de edad)

La seguridad de dupilumab se evaluó en 12 adolescentes de 12 a 17 años de edad con UCE incluidos en CUPID (Estudio A, B y C). Se notificó un acontecimiento adverso en un adolescente tratado con dupilumab.

Niños (2 a 11 años de edad)

La seguridad de dupilumab se evaluó en 18 niños de 2 a 11 años de edad con UCE incluidos en PKM16982 y CUPID (Estudio A y C). Estos datos fueron generalmente consistentes con el perfil de seguridad observado en los pacientes con UCE tratados con dupilumab.

Seguridad a largo plazo

Dermatitis atópica

El perfil de seguridad de dupilumab + CET (CHRONOS) en pacientes adultos con dermatitis atópica hasta la semana 52 fue consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 16. La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en un estudio de extensión abierto en pacientes de 6 meses a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (AD-1434). El perfil de seguridad de dupilumab en pacientes seguidos hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16 en los estudios AD-1526, AD-1652 y AD-1539. El perfil de seguridad a largo plazo de dupilumab observado en niños y adolescentes fue consistente con el observado en adultos con dermatitis atópica.

En un estudio de extensión abierto (OLE, por sus siglas en inglés), multicéntrico de fase 3 (AD-1225), se evaluó la seguridad a largo plazo de dosis repetidas de dupilumab en 2.677 adultos con DA de moderada a grave expuestos a dosis semanales de 300 mg (99,7 %), incluidos 179 que completaron al menos 260 semanas del estudio. El perfil de seguridad a largo plazo observado en este estudio hasta 5 años fue generalmente consistente con el perfil de seguridad de dupilumab observado en estudios controlados.

Asma

El perfil de seguridad de dupilumab en el estudio de seguridad a largo plazo de 96 semanas (TRAVERSE) fue consistente con el perfil de seguridad observado en estudios pivotales de asma de hasta 52 semanas de tratamiento.

El perfil de seguridad de dupilumab en niños con asma de 6 a 11 años de edad que participaron en el estudio de seguridad a largo plazo de 52 semanas (EXCURSION) fue consistente con el perfil de seguridad observado en el estudio pivotal de asma (VOYAGE) durante 52 semanas de tratamiento.

RSCcPN

El perfil de seguridad de dupilumab en adultos con RSCcPN hasta la semana 52 fue consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 24.

Esofagitis eosinofílica

El perfil de seguridad de dupilumab hasta la semana 52 en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad (TREET Parte C) y en niños de 1 a 11 años de edad (EoE KIDS Parte B) fue generalmente consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 24 en TREET Partes A y B y en la semana 16 en EoE KIDS Parte A.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay tratamiento específico para la sobredosis con dupilumab. En caso de sobredosis, controlar al paciente por cualquier signo o síntoma de reacciones adversas, e instaurar inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.

La farmacocinética de dupilumab es similar en pacientes con dermatitis atópica, asma, RSCcPN, PN, EEo, EPOC y UCE.

Absorción

Después de una dosis única por vía subcutánea (s.c.) de 75-600 mg de dupilumab a adultos, el tiempo medio hasta la concentración máxima en suero (tmáx) fue 3-7 días. La biodisponibilidad absoluta de dupilumab tras una dosis s.c. es similar entre pacientes con dermatitis atópica, asma, RSCcPN, EEo, EPOC y UCE, con un rango entre el 61 % y el 64 %, determinada por un análisis farmacocinético (FC) de la población.

Las concentraciones en estado estacionario se alcanzaron en la semana 16 después de la administración de la dosis inicial de 600 mg y la dosis de 300 mg cada dos semanas o la dosis de 300 mg cada dos semanas sin una dosis de carga. En los ensayos clínicos, la media ± DE de las concentraciones mínimas en estado estacionario osciló entre 55,3 ± 34,3 μg/ml y 81,5 ± 43,9 μg/ml para 300 mg administrados C2S, entre 172 ± 76,6 μg/ml y 195 ± 71,7 μg/ml para 300 mg administrados cada semana y entre 29,2 ± 18,7 y 36,5 ± 22,2 μg/ml para 200 mg administrados C2S.

Distribución

Mediante el análisis FC de la población se estimó un volumen de distribución de dupilumab de aproximadamente 4,6 l, lo que indica que dupilumab se distribuye principalmente en el aparato circulatorio.

Biotransformación

No se llevaron a cabo estudios específicos del metabolismo porque dupilumab es una proteína. Se espera que dupilumab se degrade a pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación

La eliminación de dupilumab está mediada paralelamente a través de las vías lineales y no lineales. En concentraciones más altas, la eliminación de dupilumab ocurre principalmente a través de una vía proteolítica no saturable, mientras que en concentraciones más bajas, predomina la eliminación no lineal saturable de IL-4Rα mediada por células diana.

Después de la última dosis en estado estacionario de 300 mg CS, 300 mg C2S, 200 mg C2S, 300 mg C4S o 200 mg C4S de dupilumab, la mediana de los tiempos para disminuir por debajo del límite inferior de detección, estimado mediante el análisis FC de la población, osciló entre 9-13 semanas en adultos y adolescentes y es aproximadamente 1,5 veces y 2,5 veces más larga en pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad y pacientes pediátricos menores de 6 años de edad, respectivamente.

Linealidad/No linealidad

Debido al aclaramiento no lineal, la exposición a dupilumab, medida por el área bajo la curva de concentración-tiempo, aumenta con la dosis, en mayor cantidad que la forma proporcional, tras dosis únicas s.c. de 75-600 mg.

Poblaciones especiales

Sexo

El sexo no se encuentra asociado a ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica de dupilumab determinada por el análisis FC de la población.

Pacientes de edad avanzada

De los 1.539 pacientes con dermatitis atópica, incluyendo pacientes con dermatitis atópica de manos y pies expuestos a dupilumab en un estudio de ajuste de dosis en fase 2 o en estudios controlados con placebo en fase 3, un total de 71 pacientes eran mayores de 65 años. Aunque no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre los pacientes adultos de menor y mayor edad con dermatitis atópica, el número de pacientes mayores de 65 años no es suficiente para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

La edad no se encuentra asociada a ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica de dupilumab determinada por el análisis FC de la población. Sin embargo, en este análisis solo se incluyó a 61 pacientes mayores de 65 años de edad.

De los 1.977 pacientes con asma expuestos a dupilumab, un total de 240 pacientes tenían 65 años o más y 39 pacientes tenían 75 años o más. La eficacia y la seguridad en este grupo de edad fueron similares a las de la población global del estudio.

Hubo solo 79 pacientes mayores de 65 años con RSCcPN expuestos a dupilumab, entre ellos 11 pacientes tenían 75 años o más.

De los 152 pacientes con PN expuestos a dupilumab, un total de 37 tenían 65 años de edad o más. Un total de 8 pacientes tenían 75 años de edad o más. La eficacia y la seguridad en estos grupos de edad fueron similares a las de la población global del estudio.

Solo hubo 2 pacientes mayores de 65 años con EEo expuestos a dupilumab.

De los 938 pacientes con EPOC expuestos a dupilumab, un total de 551 tenían 65 años de edad o más, incluidos 116 pacientes de 75 años de edad o más. La eficacia y la seguridad en este grupo de edad fueron similares a las de la población global del estudio.

De los 198 pacientes con UCE expuestos a dupilumab, un total de 30 tenían 65 años de edad o más, incluidos 7 pacientes de 75 años de edad o más. La eficacia y la seguridad en este grupo de edad fueron similares a las de la población global del estudio.

Raza

La raza no se encuentra asociada a ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica de dupilumab determinada por el análisis FC de la población.

Insuficiencia hepática

No se espera que dupilumab, al ser un anticuerpo monoclonal, se someta a una eliminación hepática significativa. No se han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dupilumab.

Insuficiencia renal

No se espera que dupilumab, al ser un anticuerpo monoclonal, se someta a una eliminación renal significativa. No se han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dupilumab. El análisis FC de la población no identificó la insuficiencia renal leve o moderada como factor que ejerciera una influencia clínicamente significativa sobre la exposición sistémica de dupilumab. Se dispone de datos muy limitados en pacientes con insuficiencia renal grave.

Peso corporal

Las concentraciones mínimas de dupilumab fueron más bajas en sujetos con mayor peso corporal sin que ello supusiera un impacto significativo en la eficacia. Solo hubo 6 pacientes expuestos a dupilumab con peso corporal ≥130 kg en los estudios clínicos de RSCcPN.

Población pediátrica

Dermatitis atópica

Según el análisis farmacocinético de la población, la edad no afectó al aclaramiento de dupilumab en adultos y en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad. En pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad, el aclaramiento aumentó con la edad pero se adapta en la pauta posológica recomendada.

No se ha estudiado la farmacocinética de dupilumab en pacientes pediátricos (< 6 meses de edad) o con peso corporal < 5 kg con dermatitis atópica.

Para los adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica que reciben una dosis cada dos semanas (C2S) de 200 mg (<60 kg) o 300 mg (≥60 kg), la ± DE media de la concentración de dupilumab en estado estacionario fue de 54,5 ± 27,0 μg/ml.

Para los niños de 6 a 11 años de edad con dermatitis atópica que reciben una dosis cada cuatro semanas (C4S) de 300 mg (> 15 kg) en AD-1652, la media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario fue de 76,3 ± 37,2 μg/ml. En la semana 16 en AD-1434, en niños de 6 a 11 años de edad que iniciaron la dosificación cada cuatro semanas (C4S) con 300 mg (> 15 kg), y cuya dosis se aumentó a una dosificación cada dos semanas (C2S) de 200 mg (> 15 kg a < 60 kg) o 300 mg (> 60 kg), la media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario fue de 108 ± 53,8 μg/ml. Para los niños de 6 a 11 años de edad que reciben 300 mg C4S, las dosis iniciales de 300 mg en los días 1 y 15 producen una exposición en estado estacionario similar a una dosis inicial de 600 mg en el día 1, según las simulaciones FC.

Para los niños de 6 meses a 5 años de edad con dermatitis atópica que reciben una dosis cada cuatro semanas (C4S) de 300 mg (> 15 a < 30 kg) o 200 mg (> 5 a < 15 kg), la media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario fue de 110 ± 42,8 μg/ml y de 109 ± 50,8 μg/ml, respectivamente.

Asma

No se ha estudiado la farmacocinética de dupilumab en pacientes pediátricos (< de 6 años de edad) con asma.

Un total de 107 adolescentes de 12 a 17 años con asma se inscribieron en el estudio QUEST. La media ± DE de las concentraciones mínimas en estado estacionario de dupilumab fueron de 107 ± 51,6 μg/ml y 46,7 ± 26,9 μg/ml, respectivamente, para 300 mg o 200 mg administrados cada dos semanas. No se observó diferencia farmacocinética relacionada con la edad en los pacientes adolescentes después de la corrección del peso corporal.

En el estudio VOYAGE, se investigó la farmacocinética de dupilumab en 270 pacientes con asma de moderada a grave tras la administración subcutánea de 100 mg C2S (para 91 niños con un peso < 30 kg) o 200 mg C2S (para 179 niños con un peso ≥ 30 kg). El volumen de distribución de dupilumab de aproximadamente 3,7 l se estimó mediante el análisis FC de la población. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzaron en la semana 12. La media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario fue de 58,4 ± 28,0 μg/ml y 85,1 ± 44,9 μg/ml, respectivamente. La simulación de una dosis subcutánea de 300 mg C4S en niños de 6 a 11 años con un peso corporal de ≥ 15 kg a < 30 kg y de ≥ 30 kg a < 60 kg dio lugar a concentraciones mínimas previstas en el estado estacionario similares a las concentraciones observadas de 200 mg C2S (≥ 30 kg) y 100 mg C2S (< 30 kg), respectivamente. Además, la simulación de una dosis subcutánea de 300 mg C4S en niños de 6 a 11 años con un peso corporal de ≥ 15 kg a < 60 kg dio lugar a concentraciones mínimas previstas en el estado estacionario similares a las que demostraron ser eficaces en adultos y adolescentes. Después de la última dosis en estado estacionario, la mediana del tiempo transcurrido hasta que las concentraciones de dupilumab disminuyeron por debajo del límite inferior de detección, calculado mediante el análisis FC de la población, fue de 14 a 18 semanas para 100 mg C2S, 200 mg C2S o 300 mg C4S.

RSCcPN

La RSCcPN normalmente no ocurre en niños. No se ha estudiado la farmacocinética de dupilumab en pacientes pediátricos (<18 años de edad) con RSCcPN.

PN

No se ha estudiado la farmacocinética de dupilumab en pacientes pediátricos (< 18 años de edad) con PN.

Esofagitis eosinofílica

Un total de 35 adolescentes de 12 a 17 años con esofagitis eosinofílica que pesaban ≥ 40 kg participaron en TREET Partes A y B, recibiendo una dosis de 300 mg cada semana (CS). La media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario de dupilumab fue de 227 ± 95,3 μg/ml.

En un estudio clínico (EoE KIDS Parte A), se investigó la farmacocinética de dupilumab en 36 niños de 1 a 11 años de edad con EEo que recibieron dupilumab [≥5 kg a <15 kg (100 mg C2S), ≥15 kg a <30 kg (200 mg C2S) y ≥30 kg a <60 kg (300 mg C2S)], la media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario de dupilumab fue de 163 ± 60,8 μg/ml.

Se realizaron simulaciones para pacientes pediátricos de 1 a 11 años de edad con un modelo farmacocinético de la población para predecir las concentraciones mínimas de dupilumab en estado estacionario de la siguiente manera: ≥15 kg a <30 kg que recibieron 200 mg C2S (170±78 μg/ml); ≥30 kg a <40 kg que recibieron 300 mg C2S (158±63 μg/ml) o ≥40 kg que recibieron 300 mg CS (276±99 μg/ml). También se simularon concentraciones mínimas en estado estacionario para adultos y pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad y pacientes de ≥30 kg a <40 kg que recibieron 300 mg C2S (159 ± 61 μg/ml).

EPOC

La EPOC normalmente no ocurre en niños. No se ha estudiado la farmacocinética de dupilumab en pacientes pediátricos (<18 años de edad) con EPOC.

UCE

El uso de dupilumab 200 mg C4S, 300 mg C4S o 200 mg C2S en pacientes pediátricos de 2 a 11 años de edad con UCE con un peso corporal <60 kg está respaldado por un análisis farmacocinético de la población.

No se ha establecido la farmacocinética en pacientes pediátricos (<2 años de edad) con UCE.

Un total de 12 adolescentes de 12 a 17 años de edad con UCE participaron en el Estudio A, B y C de CUPID. Las concentraciones mínimas en estado estacionario observadas de los 5 pacientes adolescentes con UCE que recibieron dupilumab 300 mg C2S o 200 mg C2S durante 24 semanas, estuvieron dentro del intervalo de las concentraciones mínimas en estado estacionario individuales en pacientes adultos con UCE que recibieron dupilumab 300 mg C2S durante 24 semanas.

Un total de 20 niños de 2 a 11 años de edad con UCE participaron en PKM16982 y los Estudios CUPID (A y C). En la semana 24, la concentración mínima media en estado estacionario observada ± DE de los 18 pacientes pediátricos de 2 a 11 años de edad con UCE que recibieron dupilumab 200 mg C4S, 300 mg C4S o 200 mg C2S fue de 91,1 ± 39,4 μg/ml.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas (incluidas las variables de farmacología de seguridad) y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

No se ha evaluado el potencial mutagénico de dupilumab; sin embargo, no se espera que los anticuerpos monoclonales alteren ni el ADN ni los cromosomas.

No se han realizado ensayos de carcinogenicidad con dupilumab. Una evaluación de los datos disponibles relacionados con la inhibición de IL-4Rα y los datos de toxicología en animales con anticuerpos sustitutos no indican un aumento del potencial carcinogénico de dupilumab.

Durante un estudio de toxicología reproductiva realizado en monos, utilizando un anticuerpo sustituto específico para IL-4Rα de monos, no se observaron anomalías fetales en las dosis que saturan la IL­4Rα.

Un estudio de desarrollo mejorado pre y posnatal no reveló efectos adversos en animales en estado de gestación ni en su descendencia hasta los 6 meses después del parto/nacimiento.

Los ensayos de fertilidad realizados en ratones macho y hembra usando un anticuerpo sustituto contra la IL-4Rα no mostraron alteración de la fertilidad (ver sección 4.6).

L-Arginina monohidrocloruro

L-Histidina

L-Histidina monohidrocloruro monohidrato

Polisorbato 80 (E 433)

Acetato de sodio trihidrato

Ácido acético glacial (E 260)

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

3 años.

Si es necesario, la jeringa precargada o la pluma precargada se pueden sacar de la nevera y conservar en el envase durante un máximo de 14 días a temperatura ambiente hasta 25 °C, protegidas de la luz. La fecha en que se saca de la nevera se anotará en el espacio provisto para ello en el envase exterior. El envase se debe desechar si se deja fuera de la nevera durante más de 14 días o si ha pasado la fecha de caducidad.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Dupixent 300 mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución de 2 ml en una jeringa precargada de vidrio transparente siliconizado tipo 1 con protector de aguja, con una aguja insertada fija de acero inoxidable y pared fina, de 27G 12,7 mm (1/2").

Tamaño de envase:

Dupixent 300 mg solución inyectable en pluma precargada

Solución de 2 ml en una jeringa de vidrio transparente siliconizado tipo 1 en una pluma precargada, con una aguja insertada fija de acero inoxidable y pared fina, de 27G 12,7 mm (1/2").

La pluma precargada está disponible ya sea con un capuchón redondo y una ventana de visualización ovalada rodeada por una flecha, o con un capuchón cuadrado con bordes y una ventana de visualización ovalada sin flecha.

Tamaño de envase:

• 1 pluma precargada
• 2 plumas precargadas
• 6 plumas precargadas
• Envase múltiple que contiene 6 plumas precargadas (2 envases de 3)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Al final del prospecto se proporcionan instrucciones completas para la administración de Dupixent en una jeringa precargada o en una pluma precargada.

La solución debe ser transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido. Si la solución está turbia, decolorada o contiene partículas visibles, no se debe utilizar la solución.

Después de retirar la jeringa precargada o la pluma precargada de 300 mg de la nevera, se debe permitir alcanzar la temperatura ambiente hasta 25 ºC esperando 45 minutos antes de inyectar Dupixent.

La jeringa precargada o la pluma precargada no se debe exponer al calor o a la luz solar directa y no se debe agitar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Después de usar, ponga la jeringa precargada o la pluma precargada en un contenedor para desechar objetos punzantes y debe deshacerse de él de acuerdo con la normativa local. No reciclar el contenedor.

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francia

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Fecha de la primera autorización: 26 septiembre 2017

Fecha de la última renovación: 02 septiembre 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.